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永徽三年春正月，梁建方再次进攻贺鲁，大破贺鲁所部处月而还。永徽四年，西突厥乙毗咄陆可汗死，其子颉苾达度设称真珠叶护。他与贺鲁发生矛盾，联合五弩失毕，击败贺鲁。
永徽六年，唐高宗又派卢国公程知节为葱岭道行军总管，左卫将军王文度和右屯卫将军临清县公苏定方为副总管，平定阿史那贺鲁叛乱。由于程咬金纵容王文度烧杀抢掠，唐军失去了当地民众的支持，这次出征无功而返。程咬金和王文度都被革职，只有苏定方因为能够安抚边民，被升任行军大总管。有观点认为高宗派程知节出兵，目的就是为了对其治罪，以瓦解权势过高的长孙无忌集团（程咬金属于长孙无忌的集团），因此平乱失败是必然的。
显庆二年闰正月二十一日，唐高宗又发大兵，分南北两路讨伐西突厥，这次北路的主帅就是伊利道行军总管苏定方，任雅相、回纥人婆润等为副将。南路则由右卫大将军阿史那弥射和左屯卫大将军阿史那步真统领，作为安抚大使诏安西突厥在南方的各部。苏定方在作战的同时还招降了许多西突厥部落，使他们为唐军作战。
是年冬十二月，苏定方军抵达金山西，击败五咄陆之一处木昆部，该部俟斤归降。在这以前，五弩失毕部之一泥孰部不服从贺鲁的统治，被贺鲁攻破，其首领的家属被俘。这时，唐军从贺鲁的一部分败兵中找到泥孰部首领的妻子。右领军郎将薛仁贵建议：应该将这些家属归还泥孰部，并且赠予财物加以抚慰，使他们明白“贺鲁为贼而大唐为之父母”。这样的话，他们必将不遗余力地反对贺鲁。唐军按此实行。泥孰部接到获救的家属后非常感激，要求跟随唐军一起进攻贺鲁。
苏定方率军至曳咥河西，贺鲁举西突厥十万骑兵来拒。苏定方以唐及回纥万余骑兵迎敌。贺鲁见唐军少，进兵包围，定方命步兵据守南面的高地，持长矛向外；自己领骑兵列阵于北坡。贺鲁的骑兵三次冲击唐步兵，未能动摇唐军阵脚。苏定方趁势纵骑兵反攻，贺鲁大败。第二天唐军继续追击，五弩失毕全部投唐。五咄陆亦奔南道归附唐安抚大使阿史那步真。
沙钵罗以十万突厥兵在曳咥河包围了苏定方一万余人的部队，苏定方在挫败对方三次冲锋之后率骑兵反击成功，大败突厥部队，斩获数万人。一些突厥部落归降，沙钵罗则向西逃走。苏定方部队克服恶劣天气，追击二百余里，在金牙山大败沙钵罗，斩俘数万人。之后，苏定方恢复原西突厥领地内的生产，将钵罗掳掠的牲畜、财物归还百姓，并命萧嗣业率兵继续追击。沙钵罗逃至石国，被石国俘虏交给唐。自此，西突厥汗国亡。